硬化治療是血管變化通過化學藥物作用于血管內皮襯里，使其破壞或刺激組織引起無菌性炎癥，纖維組織增生，繼而病變縮小，直至消失。臨床常用藥物有平陽霉素、沙培林（OK-432）、魚肝油酸鈉、醫用無水酒精、尿素、消痔靈等。 早在1966年Rush便報道應用抗癌藥物治療血管畸形，他采用經動脈注射氮芥治療大面積血管畸形；Hurvitz在1986年使用環磷酰胺靜脈治療2例病人。 平陽霉素（Pingyangmycin,PYM）在1980年開發上市的鹽酸平陽霉素，即博萊霉素族（Blemycin），由天津河北制藥廠生產。 博萊霉素A6是從浙江平陽地區的土壤中分離得到的一株鏈霉菌產生的博萊霉素物質，該菌株產生的抗腫瘤物質為多組分復合物，其中A5成分即平陽霉素，對動物移植性腫瘤有顯著抑制作用，肺毒性較低。 博萊霉素A2、A5、A6均為廣譜抗生素，對金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、傷寒桿菌等均有較強的抗菌作用。 肺部病變是Blemycin類藥物最主要毒副作用，可能發展為不可逆的肺纖維化，其病理過程類似人的彌散性肺纖維化，或肺泡炎纖維化，已證明肺泡毛細血管內皮的損害是Blemycin肺毒性最早出現的病變。 國內平陽霉素治療血管瘤、血管畸形最早由鄭勤田等1991年報道，至今已有發表數百篇文獻，治療病例數千例。同時做了許多基礎研究工作。高慶紅等動態觀察了對家兔耳后靜脈注射平陽霉素后，藥物對血管內皮細胞和血管壁組織的病理改變：平陽霉素注射1周時，出現血管內皮細胞及血管壁平滑肌增生；2周時，內皮細胞增生加劇，血管壁增生明顯，血管腔縮窄，管腔縮??；3周出現血管閉鎖，且出現增生。 趙吉宏等在使用平陽霉素治療人體血管瘤、血管畸形后組織學觀察中證實：注射一次的標本中血管壁增厚，管腔變狹窄；注射二次的標本中管腔閉塞，管壁失去正常結構；注射三次的標本管壁結構消失，組織纖維化。上述組織學改變和動物實驗基本相同。 嬰幼兒腮腺區血管瘤并不少見，平陽霉素注入腮腺區對腮腺組織和面神經有何影響？吳美娟等通過動物實驗證實：在腺體組即刻反應為血管擴張、充血，界限消失，腺小葉導管擴張，腺泡細胞腔破裂；注射3天后，血管充血嚴重，血球溶解；7天后，小葉內導管擴張更明顯，血管擴張、充血，小葉結構完整，間質水腫，腺小葉萎縮（圖5-2-1）；14天，腺泡破壞，細胞核固縮，脂肪變性，腺體受擠壓，結構破壞、聚積、變性、排列紊亂；28天，腺小葉恢復正常（圖5-2-2）。
圖5-2-1 腺體7天，腺體擴張、充血，小葉間水腫
圖5-2-2 腺體28天，腺小葉恢復，腺胞能辨認 神經組：即刻，神經纖維周圍水腫，血旺細胞略腫脹；3天，纖維水腫，血旺細胞核固縮；7天，纖維內血管擴張、充血，其它表現同3天時，見圖5-2-3；14天，神經鞘膜完整，變性細胞消失，間隙增加；28天，基本恢復正常，偶見未完全恢復，少量深染，細胞核固縮，腺泡能辨認。 平陽霉素局部注射治療口腔頜面部血管瘤，國內文獻報道最多的是王昌美(2000)共計1282例；最小病變約0.5cmx0.5cm，僅注射了1次；瘤體巨大者注射次數超過40次，用藥總劑量120mg，其療效：海綿狀血管畸形、草莓狀血管瘤療效最好，有效率分別為93.87%；86.90%；葡萄酒色斑痣療效最差。 2003年鄭家偉總結國內使用平陽霉素治療血管瘤和血管畸形報道184篇，涉及口腔頜面外科的22篇，其療效依次為：獲得性血管瘤(1歲后發現的血管瘤，實際為血管畸形)100%,海綿狀血管瘤為72.6%，混合性血管瘤65.6%。 平陽霉素的不良反應及副作用：在鄭家偉總結的31篇文獻中共報道3828例，發生過敏性休克的2例，發熱232例，多數在38.5-39.5°C，消化道反應(厭食、胃納差)171例，局部破潰32例，少量脫發7例，皮膚反應(指甲變黑、皮膚瘙癢)3例，局部壞死30例，白細胞降低1例；未出現肝、腎毒性及肺毒性。何騰霞報道467例，觀察各類不良反應54例，發生率11.6%。其中可逆性不良反應46例，占全部病例9.8%，不良反應分別為：發熱33例，1例注射后1h體溫高達39-C，其余病例為385C以下；惡心嘔吐1例；局部潰爛9例；平陽霉素致變態反應3例，其中1例表現為皮膚散在紅色小丘疹及瘙癢，2例表現為過敏性休克。不可逆不良反應8例，占全部病例1.7%，其中輕度開口受限、不同程度的間質性肺炎各3例，色素沉著、局部軟組織凹陷各1例。 2007年8月在全國口腔頜面外科脈管性疾病研討會上，平陽霉素治療血管瘤、血管畸形的療效給予肯定，對其不良反應進一步重視。南京軍區總醫院壽柏泉教授總結了1991—2005年的1565例病例，不良反應共148例，其中，食欲不振67例(4.52%)，發熱反應58例(3.92%)，壞死性潰瘍34例(2.30%)，皮疹22例(1.49%)，過敏性休克1例(0.67%)，此例是第三次使用平陽霉素，產生嚴重過敏反應。作者認為，以往有變態反應性疾病，癲癇、腦病和驚厥的患者，不宜用平陽霉素。 第四軍醫大學孫沫逸曾報道263例，有18例不良反應：其中，發熱3例，過敏性休克2例，暈厥1例，惡心5例，皮疹2例，局部黏膜潰瘍4例，感染1例。 關于過敏性休克，1987年前國內還有過3例報道①河南焦作1例，停藥4天后突發過敏性休克，昏迷35h，經搶救脫險。②河南鄭州1例：用藥第2個療程的第12針，給藥后2min出現休克。③北京；本例為第二次化療，靜脈5-Fu和絲裂霉素，靜脈平陽霉素，隨之發生大汗淋漓，顏面潮紅，呼吸急促，失去知覺，經搶救1h50min清醒。 綜上所述，國內文獻不完全統計過敏性休克共發生10例，在這10例中，沒有任何規律可循，而第一次注射平陽霉素并未看到有過敏性休克報道，因此注射前做過敏皮試意義如何？尚待討論。一旦發生過敏反應，立即給予腎上腺素，按0.01mg/kg，皮下注射1:1000腎上腺素，(成人常用量0.1-0.5ml)，靜脈加入地塞米松、苯海拉明、非那根等對癥治療。有過敏體質及心肺功能差的病人要禁用平陽霉素。筆者建議要隨時做好急救準備：診室備用抗過敏藥物如地塞米松，1：1000副腎素、氧氣、呼吸機、氣管插管等。 關于肺毒性反應是臨床醫師關注的，有人報道肺毒性與劑量大小密切相關；成人總劑量低于450mg時，發生率為3%~5%；高于500mg時，發生率近35.5%；總劑量超過160mg，可以引起肺纖維化。老年性肺功能不全、慢性支氣管肺炎均為平陽霉素禁忌證，嬰幼兒及兒童急慢性肺部炎癥要等待治愈后再進行治療。 北京大學口腔醫院使用平陽霉素治療血管畸形近30年，用藥均為天津河北制藥廠生產，已治療上千例病人。主要用于口腔部位鱗狀細胞癌，術前、術后化療，以及血管瘤、血管畸形的治療，只有個別病人注射后有發熱反應(39℃)，少數病人有低熱。我院發生過2例過敏性反應病例，這2例病人既往均注射過平陽霉素，主要表現為：全身不適、煩躁、乏力、惡心、腹痛伴寒戰，血壓80~60mmHg，心率100-110次/min，脈弱，經抗過敏治療，1h后好轉。發生在口腔黏膜嬰幼兒血管瘤病人，由于位置表淺，應注意劑量和藥物濃度，個別病例會出現小潰瘍或糜爛面，對癥治療很快痊愈；其余全身性副反應均未發生。為了預防全身和面部副反應的發生，建議平陽霉素與地塞米松混合注入，首次注射劑量從小劑量開始。 考慮到成人會發生多解剖部位巨大的靜脈畸形，需要治療的時間很長，在此期間，隨時檢測肺的功能和胸片檢查是十分必要的。 |
